La dipendenza più difficile da togliere è influenzata da diversi fattori, come la compresenza di disturbi mentali, storia familiare di dipendenze, utilizzo precoce e pressioni da parte dei coetanei.
La tipologia di sostanza utilizzata gioca un ruolo cruciale, poiché alcune droghe favoriscono un rapido sviluppo della dipendenza.
La neuroinfiammazione è un altro fattore importante, in quanto può alterare la segnalazione dopaminergica e aumentare la vulnerabilità allo sviluppo di comportamenti di dipendenza.
L'asse ipotalamo-ipofisi-surrene e lo stress cronico o disregolazione dell'asse HPA possono anche contribuire al mantenimento della dipendenza.
Inoltre, la disregolazione del neuropeptide Y e la disbiosi intestinale possono influenzare la regolazione dello stress e il funzionamento dell'asse HPA, aumentando la vulnerabilità alla dipendenza.
La combinazione di fattori biologici, ambientali e di sviluppo rende la dipendenza un problema complesso e difficile da superare.